廈門易仕特精密儀器有限公司任中京付善任摘要：本文綜述了中藥噴劑的特點及分類，噴劑及相關(guān)領(lǐng)域的研究進展，并介紹了噴劑的質(zhì)量控制方法，著重探討了霧滴顆粒大小的檢查手段。關(guān)鍵詞：噴霧劑；顆粒測試；激光粒度儀1.醫(yī)藥噴劑的行業(yè)現(xiàn)狀醫(yī)藥噴劑近年來發(fā)展較快，其作用機理及低毒副作用受到越來越多人的青睞，包裝容器、生產(chǎn)設(shè)備、工藝與技術(shù)等也不斷改進，應(yīng)用范圍、產(chǎn)品種類不斷增加。作為肽類及蛋白類藥物非注射給藥系統(tǒng)的一種，醫(yī)藥噴霧劑越來越受到研究者的重視，目前廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。【1,2】氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑是密切又有巨大差異的三種劑型。氣霧劑靠拋射劑驅(qū)動；粉霧劑依賴人呼吸作動力，以吸入為主；噴霧劑則是一種獨特的劑型，有霧化給藥的優(yōu)勢及特點，還避免了使用拋射劑，特別使用于皮膚、黏膜、肢體表面、腔道等部位給藥。隨著近幾年來氣霧劑拋射劑氟利昂禁用，很多氣霧劑產(chǎn)品也在學(xué)習(xí)噴霧劑的工藝思路，噴霧劑得到了較快的發(fā)展。中藥噴劑是中國特有的劑型，即可發(fā)揮中醫(yī)藥組方的優(yōu)勢，又可展示細(xì)微液滴遞藥的特點，臨床應(yīng)用方便，療效確切，得到普遍認(rèn)可。據(jù)統(tǒng)計，截至2007-02底，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了43張中藥噴霧劑注冊證，其中燒傷噴霧劑3張，口腔炎噴霧劑4張，是同品種中申報zui多的，其余品種均各對應(yīng)一張批文。共涉及38個品牌，藥品名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格和功能主治見附錄一。其中，傷科靈噴霧劑，腫痛舒噴霧劑，筋骨傷噴霧劑，鼻寧噴霧劑和口鼻清噴霧就來自貴州苗醫(yī)傳統(tǒng)配方，而復(fù)方青蒿噴霧劑是云南彝醫(yī)用藥。由表1可以看出，從品種的角度，我國中藥噴霧劑種類很多，品種覆蓋范圍較廣，與化學(xué)藥品噴霧劑產(chǎn)品不相上下【3】，從實際角度來說，中藥噴劑有以下幾個特點。1.適應(yīng)癥分布較廣。所有中藥噴霧劑品種中以治療口腔和咽喉炎的zui多，有11個：活血止痛、治療跌打損傷的7個，治療心絞痛的3個，燒燙傷的4個，鼻炎的4個，婦科用藥3個，感冒藥4個，痔瘡1個，皮膚病1個。體現(xiàn)了中藥的特色和專長。用法以外用和腔道為主。2.配方粗糙，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高。由于噴劑多以溶液、混懸液、乳液等形式遞送，配方相對簡單，質(zhì)量控制指標(biāo)較化學(xué)藥品噴劑要寬泛粗糙。3.品種規(guī)模小，無巨無霸產(chǎn)品。38個品種分布在35家藥廠生產(chǎn)，產(chǎn)值和利潤微薄，在企業(yè)中與其他品種相比一般無足輕重。2.中藥噴劑的發(fā)展前景中藥傳統(tǒng)的湯劑、散劑已經(jīng)越來越難以適應(yīng)現(xiàn)代社會快節(jié)奏的生活方式和臨床應(yīng)用的需要，各種新開發(fā)的劑型在某種程度上已經(jīng)替代中藥飲片的使用。在我國，中藥噴劑起步雖晚，但發(fā)展較快。今年來，隨著中藥行業(yè)的發(fā)展，噴霧容器日趨完善，中藥噴劑的制備工藝日趨成熟，在局部、全身、呼吸道疾病治療等方面應(yīng)用更加廣泛，充分顯示其獨到的優(yōu)勢，以成為了中藥藥劑領(lǐng)域的一個重要分支。2.1新的拋射系統(tǒng)傳統(tǒng)的拋射劑為氟利昂，因其對臭氧層的破壞而被禁止使用。國內(nèi)外各大制藥公司對新型拋射劑進行了大量的研究【4.5】，主要集中在不含氯的氟帶烷烴及低分子量可液化的烷烴。前者可用于吸入用氣霧劑的拋射劑；后者用于外用或環(huán)境消毒、殺菌用氣霧劑，其中局部應(yīng)用的有治療燒傷、小創(chuàng)傷、感染、哮喘、殺菌消毒、各種皮膚疾患等的氣霧劑。國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于藥用氣霧劑的跑設(shè)計和有七氟丙烷、四氟乙烷及二甲醚等。2.2新的產(chǎn)品氣霧劑產(chǎn)品已從原來哮喘治療藥物增加到抗生素藥物、心血管藥物、抗病毒藥物、鎮(zhèn)痛藥物、鎮(zhèn)靜藥、外用消炎鎮(zhèn)痛藥、植物激素類藥物氣霧劑等【6-9】。氣霧劑用于肽類及蛋白類藥物的吸入或鼻腔給藥，從而代替注射給藥途徑的研究也越來越多。目前，上正在研究將藥物與拋射劑在耐壓容器中混合后，將混懸液直接經(jīng)閥門充入氣霧劑容器中的工藝，而中成藥氣霧劑研究也是一個熱點。2.3肺部給藥藥代動力學(xué)及生物利用度經(jīng)肺吸入的藥用氣霧劑需對藥物經(jīng)肺吸入的量進行量化，氣霧劑粒子在肺部的分布及達到肺深部的量（肺部生物利用度）對其療效有重要影響，因而在生物利用度方面及肺部給藥代動力學(xué)方面的研究越來越多。肺部給藥吸收促進劑的研究包括促進劑的選擇、作用原理、毒性、刺激性等，利用脂質(zhì)體、蛋白、微球及高分子材料來延長藥物在肺部停留時間及釋放時間。2.4新的耐壓包裝系統(tǒng)、粉末吸入劑及氣霧劑附加裝置目前研究重點在新的閥門系統(tǒng)、劑量調(diào)節(jié)閥、手動閥裝置、兩元罐裝置、自動吸入觸動裝置、新粉末吸入裝置等方面。2.5氣霧劑容器可用于氣霧劑容器的材料有馬口鐵、鍍鋅鐵、鋁、樹脂、橡膠、玻璃以及復(fù)合材料等，氣霧劑容器的結(jié)構(gòu)（如整體、二片式、三片式、雙層容器、二重容器）、規(guī)格、外形和功能等方面的研究也有進展。樹脂、橡膠等材料制作的氣霧劑容器也正逐步為人們所認(rèn)知、接受，也將會有新的發(fā)展。3.中藥噴劑的機遇與挑戰(zhàn)3.1困難和挑戰(zhàn)3.1.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中藥噴霧由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和成分的復(fù)雜性，困難重重【10】。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)尺，沒有高嚴(yán)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，就很難談及中藥噴劑的大發(fā)展。3.1.2吸收和作用機理譬如比用噴霧劑對于鼻腔纖毛運動的影響和鼻粘膜毒性、外用噴霧劑的經(jīng)皮過程等[11]。3.1.3配方和工藝配方涉及到藥效的合理而科學(xué)認(rèn)定；工藝則設(shè)計活性成分的富集、保護和遞送，還送容器、閥門、遞送泵、材料等多重因素影響。3.2機遇和前景3.2.1機遇中藥噴霧面臨著機遇：①霧化給藥的形式獨特而不可替代，工藝先對簡單[12]；②氣霧劑由于拋射劑替代問題遭遇困境；③粉霧劑在微粉化、穩(wěn)定性、遞送可靠性方面都有難以克服的障礙；④與化學(xué)藥品比：安全且配方來源廣泛。3.2.2前景良好的機遇使重要噴霧成為近年研發(fā)的熱點。其具有廣闊的前景：①中藥噴劑近幾年會有巨大發(fā)展，噴霧劑將成為霧化給藥體系的主導(dǎo)。②適宜于噴劑的活性組分和天然提取物成批涌現(xiàn)。植物化學(xué)的飛速發(fā)展，發(fā)掘了眾多活性組分或提取物，可考慮采用噴霧劑發(fā)揮獨特遞送效果。如鬼臼素噴霧劑[13]。③名優(yōu)特中藥改為噴霧劑是捷徑。有人利用蜂膠成膜性快，殺菌性強及促進黏膜新生的作用，佐以其它成分，職稱噴霧劑方式，治療口腔潰瘍[14]。復(fù)方土牛膝口腔噴霧劑[15]，清開靈噴霧劑[16]都是正在研發(fā)的例子。④中藥噴劑將首先在口腔咽喉炎、鼻炎、燒燙傷、感冒等治療領(lǐng)域獲得突破。4.中藥噴劑的質(zhì)量控制《中國藥典》規(guī)定溶液型噴霧劑藥液應(yīng)澄清，乳劑型噴霧劑液滴在介質(zhì)中應(yīng)分散均勻，混懸型噴霧劑藥物細(xì)粉與附加劑充分混勻。非定量閥門噴霧劑應(yīng)作噴射速率、噴出總量檢查，定量閥門噴霧應(yīng)作每瓶總掀次、每掀噴量或每掀主藥含量檢查，吸入用混懸噴霧劑應(yīng)作粒度檢查。詳見附件一。這里著重介紹一下噴劑粒度檢查的方法及意義。吸入用氣霧劑的生成及其在人肺部的沉積取決于許多因素，如氣霧劑顆粒的理化性質(zhì)、釋藥裝置的設(shè)計原理和特性、患者的呼吸模式以及人肺部的形態(tài)等。氣霧劑特性包括顆粒的大小分布、氣霧速度和呼濕性等，中國藥典2010年版二部附錄中規(guī)定供吸入用的藥物氣霧劑的粒徑應(yīng)小于10μm。目前吸入劑粒度分布的測定方法有顯微鏡測定法、慣性撞擊器法、激光散射測定法、飛行時間空氣動力學(xué)粒徑分布測定法。顯微鏡測定法是zui古老、zui直接的顆粒大小測定方法，也是*可以觀察和測量單個顆粒的方法，是測量粒度的zui基本方法。其中光學(xué)顯微鏡的測試范圍在0.3-200μm，透射電子顯微鏡的測試范圍在1nm-5μm，掃描電子顯微鏡的測試范圍是大于10nm。顯微鏡法測量的樣品量極少，取樣和制樣時，要保證樣品有充分的代表性和良好的分散性。但由于其取樣太少，很難代表所測顆粒的平均水平。慣性撞擊器法是利用慣性撞擊的原理，按粒徑大小分離藥物顆粒的方法，與其他方法相比，能對不同粒徑范圍內(nèi)的活性藥物成分予以定量，所測定的霧滴大小分布系指從吸入器中釋放的其空氣動力學(xué)霧滴直徑小于一定大小的藥物占每劑藥物含量的比率。儀器裝置如下圖一所示。圖一霧滴（粒）分布測定裝置圖A：橡膠接口，連接吸入裝置。B：模擬喉部，由改進的50ml圓底燒瓶制成，入口為29/32磨口管，出口為24/32磨口塞。C：模擬頸部。D：一級分布瓶，由24/29磨口100ml圓底燒瓶制成，出口為14/23磨口管。E：連接管，由14口磨口塞與D連接。F：出口，接流量計，上有塑料螺紋帽（內(nèi)含墊片）使E與F密封。G：噴頭，由聚丙烯濾器制成，濾器底部有4個直徑為1.85mm±0.125mm的噴孔，噴孔中心有一直徑為2mm、凸出2mm的凸出物。H：二級分布瓶，24口250ml錐形瓶。撞擊器法是目前吸入制劑體外霧滴分布測定zui經(jīng)典的方法，也是各國藥典評價吸入制劑霧滴分布推薦使用的方法。但工作量大、耗費時間，其中空氣流速是影響測定的主要因素。飛行時間空氣動力學(xué)粒徑分布測試方法是通過精密的飛行時間技術(shù)來實時測量粒子的空氣動力學(xué)粒徑。其粒徑測量范圍達到0.5-20μm。由于基于飛行時間的空氣動力學(xué)粒徑計數(shù)僅僅與粒子形狀相關(guān)，從而避免了折射系數(shù)的干擾。激光散射測定法主要是利用激光粒度儀進行測試。激光粒度儀是根據(jù)激光散射原理。當(dāng)入射光照射在顆粒上會散射出一定頻率的散射光，這種散射光與顆粒的粒徑有關(guān)，對散射光進行有關(guān)計算即可得出顆粒的粒度信息。激光散射法是目前應(yīng)用zui廣泛的粒度測試方法，其優(yōu)點包括：1.測量范圍廣，可以測量微米至納米級的顆粒，這也正是當(dāng)今粒度測試涉及的主要區(qū)間；2.由于光的透射性，可以實現(xiàn)非接觸測試，對被測樣品的干擾很小，從而減小了測試的系統(tǒng)誤差；3.激光散射法中，光電轉(zhuǎn)換元件的響應(yīng)時間很短，可以實現(xiàn)快速測試；4.激光散射法與計算機配合使用，易于實現(xiàn)測試過程的自動化；5.重復(fù)性好，平均粒徑的典型精度可達1%以內(nèi)；6.操作簡便。激光粒度儀集成了激光技術(shù)、現(xiàn)代光電技術(shù)、電子技術(shù)、精密機械與計算機技術(shù)等，是目前顆粒測試領(lǐng)域的主要儀器。其中在噴霧粒度分布的測試中，國內(nèi)代表產(chǎn)品為廈門易仕特公司生產(chǎn)的Winner311xp。該款儀器是專門針對霧滴粒度測定而專門設(shè)計開發(fā)的臺式噴霧激光粒度儀，采用了激光散射原理，進行不接觸測量，具有重復(fù)性好，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，操作簡便的優(yōu)點。Winner311xp的測試范圍在0.1-100μm，且準(zhǔn)確性、重復(fù)性誤差都小于3%。Winner311xp采用的是半導(dǎo)體激光器，波長為650nm，且儀器采用了管式開放結(jié)構(gòu)，保障噴霧場的通暢，不易污染，易于清洗。其工作原理如下圖二：圖二：易仕特激光粒度分析儀工作原理框圖A：紅點狀激光器，波長650nm。B：擴束鏡。C：付氏鏡。D：透鏡。E：大透鏡。F：小探頭。G：大探頭。Winner311xp全量程采用Mie氏散射原理及無約束自由反演技術(shù)，對任意分布的顆粒群均可給出真實的結(jié)果，有效的提高了儀器的實用性。采用了傅里葉變換技術(shù)、單光束雙鏡頭技術(shù)和設(shè)計多角度輔助探測器，能夠有效采集測試量程所對應(yīng)的各個角度的散射光，實現(xiàn)全量程內(nèi)的測試準(zhǔn)確度和可靠性。用戶還可以在測試過程中自定義分析參數(shù)，根據(jù)粒徑求百分比，根據(jù)百分比求粒徑或根據(jù)粒徑區(qū)間求百分比，以滿足對粒度測試的不同的表征方式。[17]使用激光粒度儀測試霧滴的粒度分布操作簡單，且結(jié)果準(zhǔn)確，目前也逐步為大多數(shù)企業(yè)所接受，越來越多的企業(yè)開始使用激光粒度儀來進行顆粒的粒度控制。5.總結(jié)中藥噴劑以其劑量小、療效快、使用方便的特點，及定位靶向的作用，和能夠適用于治療上呼吸道疾病、各種腔道疾病、外傷內(nèi)傷以及全身性疾病，成為了中藥治療急癥的一條新途徑。我國藥學(xué)工作者近年來在這方面也做了很多的研究工作，已有一批產(chǎn)品投放市場，并取得了較好的經(jīng)濟效益與社會效益。當(dāng)然，中藥噴劑的優(yōu)勢要在臨床上充分發(fā)揮出來，仍有大量工作要做，例如中藥噴劑的研究應(yīng)在中藥配方和工藝優(yōu)選上加大功夫。中藥配方不僅考慮功能主治，還應(yīng)考慮藥味、藥效、藥量、所含成分的活性，選擇少而精的藥物，制備方法上不僅考慮去粗存精的傳統(tǒng)工藝，還應(yīng)考慮提取有效部位的或有效成分的特殊工藝，選擇先進合理的工藝流程，才有可能制備出劑量小、藥效強、色澤淺的中藥噴劑，以保證其臨床療效。我們相信，只要采取科學(xué)的方法，積極運用先進的高新技術(shù)，中藥噴劑的新品種會不斷涌現(xiàn)，以滿足臨床用藥的需要，逐步解決中藥治療急癥的難題。在噴劑霧滴粒度測試方面，激光粒度儀的應(yīng)用也會隨著中藥噴劑行業(yè)的發(fā)展而使用的越加頻繁，以其在粒度控制方面的優(yōu)勢使得噴劑得到更好的粒度控制，達到更好的療效。參考文獻[1]莊林根.藥物氣霧劑的研究概況[J].中國藥學(xué)雜志,1992,27（10）:620622.[2]陳文,吳軍,袁勇.中藥氣霧劑和噴霧劑的研究現(xiàn)狀及其展望[J].石河子大學(xué)學(xué)報,2002,6（1）:3637.[3]丁立，趙駿.SFDA注冊的藥用噴霧劑匯總[J].氣霧劑通訊.2007,27（2）;12.[4]劉華剛.中藥氣霧劑的研究概況[J].廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2003,6（Ⅰ）:95-96.[5]游一中.為在中國順利實現(xiàn)藥用氣霧劑的CFCS的替代而共同努力[J].氣霧劑通訊,1998,18（3）:6-9.[6]王隸書,呂詠.用正交試驗優(yōu)選復(fù)方丹參氣霧劑澄明度工藝[J].吉林中醫(yī)藥,1993（5）:42.[7]吳堅可,柳履和.古龍感冒安通氣霧劑抗菌、抗病毒實驗研究[J].中成藥,1995,17（10）:37.[8]戴家熊,龍春華,成中田,等.干擾素氣霧劑防治小兒呼吸道病毒感染[J].上海醫(yī)學(xué),1987,10（Ⅰ）:14.[9]謝若男,張道宗,張洵,等.速效鎮(zhèn)痛靈氣霧劑的研制及臨床應(yīng)用[J].中藥材,1997,20（10）:526.[10]周雪華,蔣建華,周國文.鼻腔的藥物分布及臨床意義[J].臨床耳鼻咽喉科雜志.2006,20（Ⅱ）:513.[11]張慧燕.關(guān)于中藥噴霧劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如何完善的探討[J].中國藥品標(biāo)準(zhǔn).2004,4（4）:22.[12]陳文,吳軍,袁勇.中藥氣霧劑和噴霧劑的研究現(xiàn)狀及其展望[J].石河子大學(xué)學(xué)報.2002,6（Ⅰ）:72.[13]張錦芳,張磊.鬼臼毒素噴霧劑的制備及臨床應(yīng)用[J].中國藥業(yè),2003,12（Ⅰ）:48.[14]蔡光明,何立波,劉封群,等.復(fù)方蜂膠噴霧劑中總黃酮的含量測定[J].解放軍藥學(xué)軍報.2006,22（Ⅰ）:60.[15]葉沛光,龍曉英,盧綺雯,等.復(fù)方土牛膝口腔噴霧劑的研制[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報,2006,22（3）:249.[16]茹波,王志剛,樊東練.液相色譜法測定清開靈噴霧劑中黃苓苷的含量[J].遼寧藥物與臨床,2003,6（4）:195.[17]廈門易仕特.Winner311xp使用說明書.